HFrEF Kuadrupl Tedavi Sıralama Stratejilerinin Mikrosimülasyon ile Karşılaştırılması

“Comparison of Quadruple Therapy Sequencing Strategies for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction”

Makale Kimlik Bilgileri

Yazarlar: Ricky D. Turgeon, Minh T. Van, Peter Loewen, Mohsen Sadatsafavi, Wei Zhang, Blair J. MacDonald, Kelly MacKay, Nathaniel Hawkins

Kurum: British Columbia Üniversitesi / Cardiac Services BC, Kanada

Dergi: Journal of the American Heart Association (JAHA), 2025;14:e042943

DOI: 10.1161/JAHA.125.042943

Çalışma tipi: Bireye dayalı durum-geçiş mikrosimülasyon modellemesi (randomize çalışma değil)

1. Özet

Bu rapor, JAHA’da 2025 yılında yayımlanan ve HFrEF’te (azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği) kuadrupltedavinin (ARNI/RAS inhibitörü, beta-bloker, MRA, SGLT2 inhibitörü) hangi sırayla başlatılıp titre edilmesi gerektiğini birmikrosimülasyon modeli ile karşılaştıran çalışmayı, tasarım, istatistiksel yaklaşım, bulgular ve mevcut literatür/kılavuz bağlamında değerlendirmektedir. Kılavuzlar kuadrupl tedaviyi oybirliğiyle önermesine rağmen, hangi ilacın önce başlanacağına dair doğrudan randomize kanıt bulunmamaktadır; yazarlar bu boşluğu, gerçek randomize çalışmalar yerine bireye dayalı durum-geçiş (state-transition) mikrosimülasyon modellemesiyle doldurmaya çalışmışlardır.

Çalışmanın klinik mesajı nettir: ‘hangi ilaç önce?’ sorusundan çok, ‘kaç ilaç aynı anda ve ne sıklıkla titre edilmeli?’ sorusu daha belirleyici görünmektedir. İlk vizitte en az 2 ilacın başlanması, tam kuadrupl tedaviye ulaşılana kadar geçen süreyikısaltarak sonuçları iyileştirmekte, fakat 2’den 4 ilaca çıkmanın veya haftalık/2 haftalık titrasyon farkının getirisi giderek azalmaktadır (diminishing returns).

2. Klinik Arka Plan ve Sorunun Önemi

Kuadrupl tedavi — bir RAS inhibitörü (tercihen ARNI), beta-bloker, mineralokortikoid reseptör antagonisti (MRA) ve SGLT2inhibitörü (SGLT2İ) HFrEF tedavisinin temel taşıdır ve her bir ilaç sınıfı, kendi döneminin standart tedavisine eklendiğinde ölüm ve kalp yetmezliği hastaneye yatışında klinik olarak anlamlı azalmalar gösteren randomize kontrollü çalışmalarla (RKÇ) desteklenmektedir. Ancak uluslararası kılavuzların hiçbiri bu dört ilacın hangi sırayla başlatılıp titre edileceğine (yani ‘sıralama stratejisi’) dair spesifik bir öneri sunmamaktadır. Bu, farklı sıralama stratejilerini doğrudan karşılaştıran RKÇ’lerin eksikliğini yansıtmaktadır.

Bu boşluğu doldurmak için literatürde çeşitli sıralama stratejileri önerilmiştir (Packer-McMurray hızlı sıralama, Greene-Butler-Fonarow eşzamanlı/simultane başlatma, Miller-Howlett-Fine yaklaşımı vb.), ancak bunların hiçbiri birbirleriyle veyageleneksel sıralamayla prospektif olarak karşılaştırılmamıştır. Tüm olası permütasyonları bir veya birkaç RKÇ’de test etmek pratik olarak imkânsız olduğundan (yazarların kendi hesaplamasına göre, çağdaş 2-4 ilaçlı stratejileri karşılaştıranbir çalışma grup başına >12.000 hasta gerektirecektir), modelleme çalışmaları bu kanıt boşluğunu daraltmak için değerli bir alternatif sunmaktadır.

Alandaki tek ilgili RKÇ olan STRONG-HF çalışması, üçlü tedavinin (ACEİ/ARB, beta-bloker, MRA — SGLT2İ dönemden önce) hastane taburculuğunu takiben hızlı titrasyonunu test etmiştir; ancak hastalar çoğunlukla tedavi-naif değildi ve SGLT2İ dahil değildi. Bu makale, güncel kuadrupl tedavi ilaç sınıflarının tümünü kapsayan, tedavi-naif ayaktan hastalaraodaklanan ve yan etkileri de modelleyen daha kapsamlı bir simülasyon sunmaktadır.

3. Çalışma Tasarımı ve Metodoloji

3.1.  Model Tipi ve Yapısı

Yazarlar, Markov modeli yerine bireye dayalı durum-geçiş (individual-based state-transition) mikrosimülasyon modelini tercih etmişlerdir; bu seçimin gerekçesi, modelin her bir simüle hastanın bireysel geçmişini (ilaç kombinasyonu, doz, yan etki geçmişi) izleyebilmesi ve titrasyon kararlarının bu geçmişe bağlı olarak dinamik şekilde modellenebilmesidir. Model, haftalık döngü uzunluğu (Kanada’daki minimum titrasyon sıklığı ve medyan kalp yetmezliği hastane yatış süresine denkgelecek şekilde), yarım-döngü düzeltmesi ve 1 yıllık zaman ufku kullanmıştır. Hastalar ‘ayaktan KY’ durumunda başlamış; ‘KY hastaneye yatışı’ veya ‘ölüm’ durumlarına geçebilmiş; ayaktan izlemdeyken titrasyon sürecinde geçici olarak doz-sınırlayıcı veya doz-sınırlamayan bir ilaç yan etkisi (bradikardi, hiperkalemi, hipotansiyon, renal bozulma) yaşayabilmiştir.

3.2. Model Girdileri ve Veri Kaynakları

Model girdileri, plasebo kontrollü RKÇ’lerden ve RKÇ meta-analizlerinden elde edilen olay hızları ve göreceli tedavi etkileri(risk oranları) kullanılarak oluşturulmuştur (Tablo 1, makalede 20’den fazla kaynağa dayanmaktadır). Tedavi almayanhastalardaki temel ölüm ve ilk KY hastaneye yatış hızları, SOLVD tedavi çalışmasının plasebo kolundan türetilmiştir. Bu, kuadrupl tedavi ajanlarının hiçbirini içermeyen (%10’dan az) tek HFrEF RKÇ’sidir. Sadece ACEİ/ARB için doz-bağımlı etki (subtarget vs. hedef doz) modellenebilmiştir; diğer ilaç sınıfları için hedef ve subtarget dozların aynı etkiye sahip olduğu varsayılmıştır. ARNI’nin plasebo karşısındaki etkisi, aktif komparatör (ACEİ) karşısındaki PARADIGM-HF sonuçlarından McMurray ve ark.’nın yöntemiyle türetilen ‘varsayımsal plasebo’ karşılaştırmasıyla hesaplanmıştır.

3.3. Karşılaştırılan Sıralama Stratejileri

Altı farklı sıralama stratejisi, her biri iki titrasyon hızı versiyonuyla (iki haftada bir = ‘a’, haftalık = ‘b’) olmak üzere toplam 12 strateji karşılaştırılmıştır:

• Strateji 1 (‘Geleneksel’): İlk vizitte 1 ilaç, sırasıyla tek tek eklenerek titre edilir
• Strateji 2 (‘SGLT2İ-önce’): İlk vizitte 1 ilaç (SGLT2İ önce başlanarak diğer ilaçların tolere edilebilirliğini artırma amacı)
• Strateji 3 (‘SGLT2İ + Beta-bloker ikilisi’): İlk vizitte 2 ilaçStrateji 4 (‘ARNI + Beta-bloker ikilisi’): İlk vizitte 2 ilaç (klinik pratikte sık uygulanan yaklaşım)Strateji 5 (‘3 ilaçlı küme/cluster’): İlk vizitte 3 ilaç
• Strateji 6 (‘4 ilaçlı eşzamanlı/simultaneous’): İlk vizitte tüm 4 ilaç birden

Stratejiler arasında hedef doza ulaşmak için gereken minimum süre, 2 haftalık versiyonda 8-24 hafta, haftalık versiyonda 5-13 hafta arasında değişmiştir.

3.4. Sonlanım Noktaları ve Analiz

Etkinlik sonlanımları: 1 yıl içinde ölüm, toplam KY hastaneye yatışı (ilk ve tekrarlayan olaylar dahil) ve ölüm veya ilk KY hastaneye yatışının bileşik sonlanımı. Güvenlik sonlanımları: bradikardi, hiperkalemi, hipotansiyon ve renal bozulmanın toplam ve ayrı ayrı kümülatif insidansı. Analiz, 10.000 simüle hastalık deterministik analiz ile yapılmış; ardından post-hoc olarak 10.000 hastalık 10.000 simülasyonluk probabilistik duyarlılık analizi (PSA) uygulanmıştır — PSA sonuçlarıdeterministik analizle neredeyse aynı, ancak daha dar standart hatalarla bulunmuştur.

4. Temel Bulgular

4.1. Ölüm ve KY Hastaneye Yatışı

Ölüm riski, ilk vizitte başlanan ilaç sayısı arttıkça ve titrasyon sıklığı arttıkça azalmış; ancak bu iyileşme ilk vizitte 2 ilaç başlandığında platoya ulaşmıştır. 3a-6b stratejileri (yani 2-4 ilaçla başlayıp 1-2 haftada bir titre edilen tüm stratejiler)birbirine çok yakın ve karşılaştırılabilir ölüm riski (100 hastada 5,2-5,4) üretmiştir. Benzer şekilde KY hastaneye yatışı da 2ilaçtan sonra platoya ulaşmış, 3a-6b stratejileri 100 hastada 7,3-7,7 aralığında kümelenmiştir.

4.2. Yan Etkiler

Toplam ilaca bağlı yan etki insidansı, tüm 12 strateji arasında dar bir aralıkta (100 hastada 14,2-16,0) kalmış yani dahahızlı/yoğun sıralama stratejileri, daha yavaş stratejilere kıyasla belirgin şekilde daha fazla yan etkiye yol açmamıştır. Alt tiplere bakıldığında:

• Hipotansiyon en sık yan etki olmuş (100 hastada 6,1-7,4) ve ilk vizitte başlanan ilaç sayısı ile titrasyon sıklığı arttıkça artmıştır
• Renal bozulma 100 hastada 4,7-6,1 aralığında olup, SGLT2İ’yi erken başlatan stratejilerde en düşük düzeyde kalmıştır (SGLT2İ’nin renal koruyucu etkisini yansıtır)
• Bradikardi 100 hastada 2,4-3,0 aralığında olup, ilk vizitte beta-bloker başlatan stratejilerde (3-6) daha yüksek bulunmuştur
• Hiperkalemi tüm stratejilerde nadir kalmıştır (yaklaşık 100 hastada 0,5)

4.3. Post-hoc Analizler

İlk vizitte SGLT2İ’yi ARNI veya MRA ile kombine eden stratejiler, diğer 2-ilaçlı kombinasyonlarla benzer performans göstermiştir. Probabilistik duyarlılık analizi, deterministik analizle neredeyse özdeş sonuçlar vermiş, sadece standart hataların daha dar (yani tahminlerin daha kesin) olduğu görülmüştür.

5. Literatür Bağlamında Değerlendirme

5.1. STRONG-HF Çalışması (Mebazaa ve ark., Lancet 2022;400:1938-52)

STRONG-HF, sıralama/titrasyon stratejilerini karşılaştıran alandaki tek gerçek randomize kontrollü çalışmadır. 1078hastanede yatan akut KY hastası, taburculuktan önce 1:1 randomize edilerek ya 2 hafta içinde üçlü tedavinin (ACEİ/ARB/ARNI, beta-bloker, MRA) başlatılıp titre edildiği ‘yüksek yoğunluklu bakım’ koluna ya da nadiren ilaç ayarlaması yapılan ‘olağan bakım’ koluna alınmıştır. Çalışma, olağan bakım kolunu sürdürmenin etik olmadığı gerekçesiyle erken sonlandırılmıştır.

Bu makale, STRONG-HF’nin ‘hızlı titrasyon işe yarar’ bulgusunu, güncel kuadrupl tedavi ajanlarının tamamını içeren ve ayaktan/tedavi-naif hastalara odaklanan bir modelleme çerçevesine taşıyarak genişletmektedir. STRONG-HF’nin doğrudan test edemediği bir popülasyon ve ilaç kombinasyonu setini kapsamaktadır.

5.2. Shen ve ark. Modelleme Çalışması (Eur Heart J 2022;43:2573-87)

Bu makalenin doğrudan öncülü olan Shen ve ark. çalışması, 5 RKÇ’den elde edilen verilerle çeşitli HFrEF sıralama stratejilerinin 1 yıllık ölüm ve kardiyovasküler ölüm/KY hastaneye yatışı bileşik sonlanımı üzerindeki etkisini karşılaştırmıştır. Ancak bu modelde test edilen stratejiler ilk vizitte sadece 1 veya 2 ilaçla başlayıp bir ilacı tam titre ettikten sonra bir sonrakini eklemekteydi; yan etkiler veya doza bağlı etki farklılıkları modellenmemişti.

Turgeon ve ark.’nın bu çalışması, Shen ve ark.’nın bulgularını doğrulamakta ve genişletmektedir: RAS inhibitörleri içindoz-bağımlı etki tahminleri kullanılmış, yan etkiler ile sonuçlar arasındaki karşılıklı etkileşim mikrosimülasyonla modellenmiş, ve daha önce test edilmemiş olan ‘küme (cluster)’ ve ‘eşzamanlı (simultaneous)’ stratejiler ile titrasyon sıklığının etkisi de değerlendirilmiştir. Metodolojik farklara rağmen, her iki çalışmada da ortak olarak test edilen stratejiler için 1 yıllık ölüm riski tahminleri birbirine yakın çıkmıştır (örn. iki çalışmada sırasıyla %6,5 ve %5,1 gibi benzer stratejileriçin), bu da iki bağımsız modelin bulgularının birbirini desteklediğini göstermektedir.

5.3. Van ve ark. Maliyet-Etkinlik Analizi (CMAJ 2024;196:E1221-31)

Aynı araştırma grubunun daha önce yayımladığı bu çalışma, benzer sıralama stratejilerini Kanada’da kamu ödeyicisiperspektifinden ve yaşam boyu ufuktan maliyet-etkinlik açısından değerlendirmiş ve daha hızlı sıralama stratejileriningeleneksel sıralamaya kıyasla maliyet-etkin olduğunu göstermiştir. Bu makale, o çalışmanın bulgularıyla uyumlu sonuçlar sunarak, hızlı/yoğun sıralamanın hem klinik hem ekonomik açıdan tutarlı bir avantaj sağladığına dair kanıtı pekiştirmektedir.

5.4. Güncel Kılavuzlarla İlişki

2022 AHA/ACC/HFSA Kalp Yetmezliği Kılavuzu, kuadrupl tedavinin tüm dört sınıfının mümkün olan en kısa sürede başlatılmasını önermekte, ancak spesifik bir sıralama veya zamanlama algoritması sunmamaktadır. Avrupa Kardiyoloji Derneği’nin (ESC) 2021 kılavuzu ve sonraki odaklanmış güncellemeleri de benzer şekilde ‘dördü de mümkün olduğunca hızlı başlatılmalı’ ilkesini benimsemiş, ancak sıralama sırası konusunda kılavuz düzeyinde bir öneri sunmamıştır. Bumakale, tam da bu kılavuz boşluğuna işaret etmekte ve kılavuzların gelecekte ‘sıralama’ yerine ‘ilk vizitte kaç ilaç’ ve’titrasyon sıklığı’ odaklı, daha pragmatik önerilere yönelebileceğine dair modele dayalı kanıt sunmaktadır.

5.5. Sentez Tablosu — İlgili Çalışmaların Karşılaştırması

6. Metodolojik Değerlendirme

Güçlü Yönler

• Bireye dayalı mikrosimülasyon, hasta geçmişini ve ilaç-yan etki etkileşimini Markov modeline göre çok daha gerçekçi şekilde yakalayabiliyor
• Yan etkilerin ve doza bağlı etkinin ayrı ayrı modellenmesi, önceki modelleme çalışmalarına (Shen ve ark.) göre önemli bir metodolojik ilerleme
• Rekabet eden risk (ölüm) açıkça ‘yutucu durum’ olarak ele alınmış
• Post-hoc probabilistik duyarlılık analizinin deterministik sonuçlarla uyumlu çıkması, model tahminlerinin sağlam (robust) olduğuna işaret ediyor
• Yazarların önceki maliyet-etkinlik çalışmasıyla (Van ve ark. 2024) tutarlı sonuçlar üretmesi, dışsal geçerliliği destekliyor

Kısıtlılıklar

• Bu bir modelleme çalışmasıdır, randomize kanıt değildir. Tedavi etkilerinin bağımsız ve toplamsal olduğu varsayımı ve yan etkilerin bağımsızlığı varsayımı doğrulanmamış temel varsayımlardır
• Yan etkilerin kalıcı ilaç kesilmesine yol açmadığı varsayılmış. Gerçek pratikte kalıcı kesilmeler olur; yazarlar bunun etkinliği muhafazakâr yönde (olduğundan düşük) tahmin ettirdiğini belirtmiş
• Komorbidite, polifarmasi ve hasta bazlı ilaç isteksizliği modele dahil edilmemiş. Bu faktörler gerçek dünyada sonuçları ve genellenebilirliği etkileyebilir
• Sadece 1 yıllık ufuk değerlendirilmiş; ilaçların uzun dönem profilinin kısa dönemle ne kadar örtüştüğü ampirik olarak araştırılmalı
• Maliyet-fayda değerlendirmesi bu çalışmada yapılmamış (önceki çalışmada yapılmış)
• Model girdileri farklı dönemlerde yapılmış, farklı popülasyonlarda yürütülmüş RKÇ’lerden derlenmiş; bu heterojenlik, tahmin edilen mutlak risklerin kesinliğini sınırlayabilir

7. Klinik Pratiğe ve Sağlık Politikasına Yansımalar

7.1. Klinik Pratik Açısından

Bulgular, klinisyenlerin ‘hangi ilaç önce’ sorusuna çok fazla zaman ayırmak yerine, ilk vizitte en az 2 ilacı birden başlatmaya ve titrasyonu mümkün olduğunca sık (haftalık veya iki haftada bir) yapmaya odaklanmalarının daha yüksekfayda sağlayabileceğini düşündürmektedir. Yazarların da vurguladığı gibi, 2-4 ilaç arasındaki farkların klinik önemi belirsizdir ve yerel pratik kısıtlar (personel, alan, telesağlık kapasitesi, hasta yükü, ek yatış sayısı) sıralama stratejisi seçiminde belirleyici olabilir: örneğin sınırlı personelli bir KY kliniği ‘eşzamanlı’ stratejiyi iki haftada bir izlemle tercih edebilirken, yaşlı ve çok komorbiditeli hasta popülasyonuna hizmet veren bir birinci basamak/geriatri kliniği 2-3 ilaçlabaşlayıp daha kademeli titrasyonu (telesağlık + yüz yüze karışımı) tercih edebilir.

7.2. Araştırma ve Politika Açısından

Yazarların hesapladığı gibi, çağdaş sıralama stratejilerini (ilk vizitte 2-4 ilaç) doğrudan karşılaştıran bir RKÇ, aradaki farkın çok küçük olması nedeniyle grup başına >12.000 hasta gerektirecek kadar büyük olmalıdır. Bu da böyle birçalışmayı pratik olarak yapılamaz kılmaktadır. Bu nedenle yazarlar, gelecekteki araştırma çabalarının doğrudan sıralama karşılaştırmaları yerine, farklı bakım modellerini (örn. eczacı liderliğindeki optimizasyon programları) hasta-merkezli sonuçlar (yaşam kalitesi, tedavi yükü) ve uygulama sonuçları (Optimal Medikal Tedavi Skoru gibi) üzerinden karşılaştıran pragmatik uygulama çalışmalarına yönelmesini önermektedir.

8. Sonuç

Bu mikrosimülasyon çalışması, HFrEF’te kuadrupl tedavi sıralaması konusunda randomize kanıt boşluğunu modelleme yoluyla ele almış ve ilk vizitte 2-4 ilacın birlikte başlatılıp sık aralıklarla titre edilmesinin, geleneksel tek-tek sıralamaya kıyasla 1 yılda ölüm ve kalp yetmezliği hastaneye yatışını anlamlı şekilde azalttığını, buna karşın ilaca bağlı yan etki riskiniartırmadığını göstermiştir. Bulgular Shen ve ark.’nın önceki modelleme çalışması, yazarların kendi maliyet-etkinlik analizi ve STRONG-HF’nin randomize kanıtlarıyla tutarlıdır; ancak modelleme temelli bir çalışma olmasının doğal sınırlılıkları (bağımsızlık ve toplamsallık varsayımları, komorbiditenin dışlanması, 1 yıllık kısa ufuk) nedeniyle sonuçlar, doğrudan randomize kanıt yerine geçmek üzere değil, klinik pratiğe ve gelecekteki pragmatik uygulama çalışmalarının tasarımına yol gösterici bir çerçeve olarak yorumlanmalıdır.

9. Kaynakça

1. Turgeon RD, Van MT, Loewen P, Sadatsafavi M, Zhang W, MacDonald BJ, MacKay K, Hawkins N. Comparison of Quadruple Therapy Sequencing Strategies for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2025;14:e042943. DOI: 10.1161/JAHA.125.042943.
2. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, et al. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. Lancet. 2022;400:1938-1952.
3. Shen L, Jhund PS, Docherty KF, et al. Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction. Eur Heart J. 2022;43:2573-2587.
4. Van MT, Loewen P, Sadatsafavi M, Zhang W, Hawkins NM, Turgeon RD. Pharmacotherapy sequencing strategies for patients withheart failure with reduced ejection fraction: a cost–utility analysis. Can Med Assoc J. 2024;196:E1221-E1231.
5. Packer M, McMurray JJV. Rapid evidence-based sequencing of foundational drugs for heart failure and a reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2021;23:882-894.
6. Greene SJ, Butler J, Fonarow GC. Simultaneous or rapid sequence initiation of quadruple medical therapy for heart failure-optimizing therapy with the need for speed. JAMA Cardiol. 2021;6:743-744.
7. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the Management of Heart Failure. Circulation. 2022;145:e895-e1032.
8. SOLVD Investigators, Yusuf S, Pitt B, Davis CE, Hood WB, Cohn JN. Effect of enalapril on survival in patients with reduced leftventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293-302.
9. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.
10. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet. 2020;396:819-829.